Les clés USB utilisent le protocole USB pour communiquer avec les PC, les Mac ainsi que les autres appareils contenant un port USB. Typiquement, les clefs USB utilisent les pilotes incorporés dans Windows Me, Windows 2000 et Windows XP ou plus récent, Mac OS 9 et Mac OS X ou ultérieurs ainsi que Linux 2.4.6 ou ultérieur. Certains fabricants offrent des pilotes pour Windows 98 SE ou Windows NT. Apple offre un driver pour Mac OS 8,6. Pour plus d'informations, vous pouvez consulter le fabricant de la clé USB.